大麻課程四：大麻能治病是因為它

第三章：內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)的神奇之處

歡迎來到介紹【內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)】(Endocannabinoid System，簡稱ECS)的單元，揭開大麻植物、大麻素藥物神奇的功效的面紗。其實，CBD并不厲害，厲害的是我們人體內(nèi)一個神秘的生理系統(tǒng)。

在本單元中，我們也會探索四氫大麻酚（THC）和大麻二酚（CBD）等不同大麻素(cannabinoids) 如何在體內(nèi)產(chǎn)生復(fù)雜的作用。本章內(nèi)容是整個大麻產(chǎn)業(yè)的根基，也是大麻能治病的根源。

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什么是內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)？

本質(zhì)上，內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)是一組被稱為「大麻素受體」的蛋白質(zhì)，與另一組與脂肪酸組合，被稱為「內(nèi)源性大麻素」的分子結(jié)合而成的。這些內(nèi)源性大麻素以無數(shù)種方式與大麻素受體相互作用，在包括人類在內(nèi)的數(shù)千種不同動物物種中擔(dān)任收發(fā)信號、控制和調(diào)節(jié)廣泛代謝功能的角色。

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內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)是怎么運作的呢？

在人類和其他脊椎動物中，ECS由兩個主要的大麻素受體（稱為CB1和CB2受體）組成，此外還有許多修飾主要受體作用的次要受體。這些受體遍布全身（包括大腦、脊髓、主要器官、骨骼、皮膚和消化系統(tǒng)）。大麻素受體依賴于人體產(chǎn)生的化學(xué)信號，稱為內(nèi)源性大麻素。

兩種最重要的內(nèi)源性大麻素是「花生四烯乙醇胺」（anandamide）和「2-花生四烯酸甘油酯」（2-arachidonoylglycerol, 2-AG）。這些內(nèi)源性大麻素在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元（神經(jīng)）細(xì)胞的突觸中產(chǎn)生，并響應(yīng)各種生物信號而釋放。

ECS直接或間接了參與了許多的重要身體功能，有非常多過去被誤解的疾病（例如：纖維肌疼痛癥，偏頭痛，大腸激躁癥等），目前發(fā)現(xiàn)是部分或全部的ECS系統(tǒng)不平衡而造成的。

不幸的是，目前很少醫(yī)生懂得關(guān)于大麻和ECS的專門知識，因為目前在醫(yī)學(xué)院中很少教導(dǎo)這種知識。使用大麻時，植物大麻素與大麻素受體相互作用，其產(chǎn)生的效果取決于各種因素，例如相互作用發(fā)生在人體的哪個部位、人的特定醫(yī)學(xué)或遺傳特征、劑量、情緒和當(dāng)前的健康狀態(tài)。

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人體內(nèi)的大麻素受體

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激動劑、拮抗劑和抗激動劑

如果配體與受體結(jié)合但不產(chǎn)生作用，則被歸類為“拮抗劑”。這些物質(zhì)可能是有用的，因為它們阻止受體被激動劑利用，從而可以各種方式調(diào)節(jié)激動劑的作用。拮抗劑也被稱為“阻滯劑”。也許最著名的拮抗劑是β受體阻滯劑，它可以阻斷腎上腺素等激素的活性并減少心臟的過度活動。

如果配體與受體結(jié)合并產(chǎn)生與激動劑相反的作用，則稱為“抗激動劑”，抗激動劑也可以被拮抗劑阻斷。抗激動劑的一個有趣的例子是naloxone（納洛酮，為嗎啡受體拮抗劑），naloxone可抵消激動劑的作用(如：海洛因，嗎啡或芬太尼…等μ-opioid類藥物)，并有助於預(yù)防甚至逆轉(zhuǎn)μ-opioid類藥物使用過量的副作用。

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變構(gòu)調(diào)節(jié)劑（Allosteric Modulators）

變構(gòu)調(diào)節(jié)劑可以是陽性或陰性，如果為陽性，則可增加激動劑的生物活性。許多苯二氮卓類藥物是正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，并以許多微妙的方式增強(qiáng)神經(jīng)傳導(dǎo)物質(zhì)GABA在其主要GABA-A受體上產(chǎn)生鎮(zhèn)靜，舒緩作用。顧名思義，負(fù)變構(gòu)調(diào)節(jié)劑以各種微妙的方式降低了激動劑的生物活性。一些苯二氮卓類實際上是GABA的負(fù)變構(gòu)調(diào)節(jié)劑。

同樣，在大麻產(chǎn)生的一大堆相關(guān)大麻素化合物中，有一些充當(dāng)大麻素受體的負(fù)或正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，稍后我們將詳細(xì)討論這個概念。

上面我們已經(jīng)介紹了受體配體的基礎(chǔ)知識以及它們的工作原理，下面讓我們仔細(xì)看看CB1和CB2受體及其區(qū)別：

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CB1 受體（I型大麻素受體）

各種大麻素與CB1受體相互作用，包括THC，anandamide和2-AG。但是，這些大麻素并不能完全與CB1受體完美結(jié)合。

事實上，2-AG被認(rèn)為是CB1受體的唯一完全激動劑（某些合成大麻素除外）。THC和anandamide均被視為“部分激動劑”。另一方面，CBD作為負(fù)變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，但似乎與CB1受體的相互作用較弱。

CB1受體是調(diào)節(jié)“體內(nèi)平衡”（體內(nèi)生物過程之間的健康平衡）的重要手段。 體內(nèi)平衡是對體溫、體液平衡和汗腺調(diào)節(jié)、食欲和食物攝入；血糖濃度、離子濃度，免疫反應(yīng)（例如炎癥）以及一系列相關(guān)功能。

體內(nèi)平衡意味著所有身體系統(tǒng)都在協(xié)調(diào)工作，以使身體保持最佳狀態(tài)。內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)，尤其是CB1受體，會不斷接收有關(guān)所有這些過程狀態(tài)的信息（以不同組合，比例和劑量的配體形式），并以特定方式起作用，同步修復(fù)擾亂平衡的所有問題。

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CB2受體（II型大麻素受體）

CB2最主要的功能似乎是在調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的作用，像是發(fā)炎反應(yīng)，細(xì)胞的遷移，以及定時的細(xì)胞凋亡。它同時也在骨質(zhì)和骨密度的調(diào)控，扮演了非常重要的角色，和新的骨頭組織的生成以及舊的骨頭組織的移除都有關(guān)系。

就像是CB1受體一般，有許多的配體與CB2相互調(diào)控，而不同的配體都有各自調(diào)控的機(jī)轉(zhuǎn)和極限。舉例而言，anandamide會和CB1和CB2兩個受體互動，但主要以CB1為主，而CB2對于2-AG則為唯一的受體，同時對CB1和CB2而言都是完全激動劑(full agonist)，也說明在這兩個內(nèi)生性大麻素之間，2-AG扮演了生理上更重要的角色．

THC也會和CB2作用，作為一個部分激動劑(partial agonist)，CBD則被發(fā)現(xiàn)為CB2的部分拮抗劑(partial antagonist)．而另一個研究則指出CBD為CB1的負(fù)向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑(negative allosteric modulator)。

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植物大麻素如何作用于內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)

THC(四氫大麻酚)、CBD(大麻二酚)、CBG（大麻萜酚）等植物性大麻素(phytocannabinoids)，能夠單獨與內(nèi)源性大麻素作用，也能夠與其他大麻素以及萜烯化合物組合后與內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)相互作用。

由于已經(jīng)存在不同的大麻素和萜烯化合物，加上數(shù)量眾多的其他成分也能夠互相作用引起不同反應(yīng)，因此實際上能夠被創(chuàng)造出來的組合是無限多的。多樣的組合方式能夠在醫(yī)療上用于治療多種特定的病癥， 甚至能夠依據(jù)使用者不同體質(zhì)、年齡、健康狀況等等而有不同的使用方式。

雖然單個大麻素通常就已經(jīng)具有相當(dāng)可觀的生物活性，但若將多個大麻素組合使用將能提供更大的醫(yī)療潛力。大麻素和萜烯化合物結(jié)合使用能夠比各個單獨使用在醫(yī)學(xué)上更有用的概念被稱為”隨從效應(yīng)”(entourage effect)，也稱協(xié)同效應(yīng)。

可是，目前針對大麻素和萜烯化合物的各種可能組合和適用劑量仍然還處于起步的階段，所以到目前為止，我們對于可能產(chǎn)生的效果的確切性質(zhì)或是不同組合對使用者的影響尚無統(tǒng)一定論。

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四氫大麻酚(THC)在體內(nèi)的效果

如果食用THC，它會被胃腸道吸收(也會在食道與一些大麻素受體結(jié)合)，并進(jìn)入肝臟，在進(jìn)入血管之前被代謝。當(dāng)由肝臟處理時，THC實際上會轉(zhuǎn)化為一種代謝物，稱為11-羥基-Delta（9）-四氫大麻酚，也稱為11-羥基-THC或11-OH-THC。這種代謝物具有高度的精神活性，解釋了為什么THC食品可以賦予如此強(qiáng)烈的“欣快感”，并且比THC更容易穿透血腦屏障，這意味著其藥用效果可能更高。

但是，如果將其以舌下滴服，霧化或吸煙的方式，則大量的THC會通過口腔和肺部的黏膜迅速進(jìn)入血管，從那裡可以通過循環(huán)系統(tǒng)在身體周圍快速移動（與白血球和其他免疫細(xì)胞相互作用），并且可以到達(dá)主要器官和中樞神經(jīng)系統(tǒng)。

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大麻二酚(CBD)在體內(nèi)的效果

但是CBD與這兩種受體的相互作用似乎較弱，所以許多作用可能是通過更間接的方式實現(xiàn)的。例如，一般認(rèn)為CBD可能有助于增加大腦中CB1受體的表現(xiàn)，從而增加THC的潛在作用。

研究還指出CBD通過與稱為脂肪酸結(jié)合蛋白（FABP）的特殊蛋白結(jié)合來抑制體內(nèi)的花生四烯乙醇（內(nèi)源性大麻素）胺分解。通過抑制其分解，CBD能有效地增加人體中的花生四烯乙醇胺水平。

一般還認(rèn)為CBD也可能影響內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)的次級受體，例如GPR55和GPR18受體。CBD也影響與來自完全不同信號系統(tǒng)相關(guān)的受體，如香草受體，多巴胺受體和5-羥色胺受體。事實上，就像某些苯二氮?類藥物一樣，CBD也是GABA-A受體的負(fù)變構(gòu)調(diào)節(jié)劑！

因此，CBD至少有五種調(diào)節(jié)THC和其他大麻素作用的主要方法：透過主要的大麻素受體，次要的大麻素受體，鴉片類受體/血清素受體，增加大腦中CB1受體的數(shù)量或增加花生四烯乙醇胺的循環(huán)。很有可能還有更多CBD在人體中的運作方式尚待發(fā)現(xiàn)。

這些作用可能并不全是正面的，例如說，最近一項研究指出，CBD實際上可以阻礙THC作為治療青光眼的療效。THC可以有效減輕青光眼患者的眼壓，所以長期以來用作緩解青光眼，而CBD則最早在2006年被發(fā)現(xiàn)反而會增加使用者眼壓。

在2018年，研究人員發(fā)現(xiàn)，將THC和CBD結(jié)合使用時，CBD實際上阻止了THC的降壓效果。在這項研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)THC是通過CB1和GPR18受體發(fā)揮作用。

盡管近年來人們對CBD的藥用潛力表現(xiàn)出極大的興趣，但我們仍然對于CBD發(fā)揮其主要作用的機(jī)制了解甚少。內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)猶如數(shù)百萬種不同拼圖碎片般復(fù)雜，而我們仍然還處于了解拼圖如何組合在一起的最早階段。